Метотрексат является антагонистом фолата, и были опасения, что фолиевая кислота может снизить его эффективность. Также предполагалось, что фолиевая кислота может мешать желудочно-кишечной абсорбции метотрексата. Добавки с фолиевой кислотой обычно избегают в день приема перорального или подкожного метотрексата .